MEMORIA METABOLICA: epigenetica Mitocondriale

Un numero sempre maggiore di studi evidenzia come le modificazioni epigenetiche rappresentino un meccanismo chiave nella nostra fisiologia e per la salute. Le modificazioni epigenetiche non solo sono necessarie affinché le cellule si specializzino in una funzione precisa, ma influenzano anche l’espressione genica delle cellule specializzate determinando degli effetti che si manifestano a livello sistemico, spesso promuovendo o aggravando una patologia.

Solo di recente si sono accumulate evidenze sufficienti a dimostrare il ruolo dei mitocondri e delle modificazioni epigenetiche del DNA mitocondriale (mtDNA) in diverse patologie.  

In questo breve articolo descriveremo lo stretto legame tra l’epigenoma e le funzioni mitocondriali e il grande impatto che questi meccanismi hanno sulla salute.

La biologia dei mitocondri

Il mantenimento del genoma mitocondriale è essenziale per una corretta funzione cellulare. A tal fine, il DNA mitocondriale (mtDNA) deve essere fedelmente replicato, trascritto, tradotto e riparato di fronte all’assalto costante di agenti endogeni e ambientali. Il proteoma mitocondriale comprende oltre 1500 proteine di origine nucleare, traslocate successivamente nei mitocondri. Solo 13 sono le proteine codificate dal genoma mitocondriale. Nonostante questa disporporzione la regolazione epigenetica del mtDNA e delle proteine ​​mitocondriali riveste un ruolo chiave nel crosstalk tra il nucleo e i mitocondri e contribuisce al mantenimento della salute cellulare e dell’omeostasi.

Appare chiaro che i mitocondri sono quindi coinvolti nella regolazione epigenetica attraverso una comunicazione bidirezionale con il genoma nucleare.

Sebbene i meccanismi con cui avviene questa doppia comunicazione tra nucleo e mitocondri siano ancora oggetto di studio, dai risultati ottenuti appare evidente che la disfunzione mitocondriale sotto forma di processi alterati di espressione genica e produzione di ATP, è legata a diverse patologie come disturbi neurodegenerativi, metabolismo alterato, cambiamenti psico-umorali e cancro.

La Comunicazione epigenetica tra Mitocondri e Nucleo

Il crosstalk tra l’epigenoma nucleare e i mitocondri, sia nei processi fisiologici che nelle risposte patologiche, rappresenta un campo di studi di estremo interesse per le enormi potenzialità applicative.

I principali meccanismi della regolazione epigenetica nucleare e mitocondriale riguardano:

• la metilazione degli acidi nucleici
• L’acetilazione degli istoni (assenti nei mitocondri)
• Lo splicing dell’mRNA e il ruolo degli RNA non codificanti lunghi e corti e dei miRNA
• Le modifiche post-traduzionali delle proteine nucleari residenti nei mitocondri.

I due principali sistemi di comunicazione tra nucleo e mitocondri vengono distinti in :

• segnalazione anterograda – la segnalazione dal nucleo ai mitocondri, che avviene tramite   la  regolazione della fosforilazione ossidativa (OXPHOS)
• segnalazione retrograda cioè la biogenesi mitocondriale in risposta ai segnali ambientali ricevuti dal nucleo, e i segnali mitocondriali diretti verso il nucleo.

Entrambi i sistemi di segnalazione possono comunicare il fabbisogno energetico intracellulare o la necessità di compensare una disfunzione per mantenere l’omeostasi.

Entrambi possono anche trasmettere dei segnali inappropriati e contribuire così a eventuali esiti avversi per la salute.

Ruolo dei Mitocondri nelle malattie umane

Le modificazioni epigenetiche a livello mitocondriale appaiono sempre più coinvolte nella patogenesi di diverse malattie umane. Recenti indagini suggeriscono che le modificazioni epigenetiche del genoma mitocondriale potrebbero addirittura contribuire all’eziologia delle malattie. In particolare, livelli alterati di metilazione e idrossimetilazione del DNA mitocondriale (mtDNA) sono stati riscontrati in tessuti umani di pazienti affetti da cancro, obesità, diabete e malattie cardiovascolari e neurodegenerative.

Disfunzioni Mitocondriali nel Diabete di Tipo 2

Il diabete mellito di tipo 2 (DM2) è una malattia sistemica caratterizzata da iperglicemia, iperlipidemia e insulino-resistenza organismica. In questa patologia il ruolo del mitocondrio è piuttosto evidente essendo coinvolto nei meccanismi energetici, nella generazione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) e nell’apoptosi. Lo squilibrio di questi processi nel T2DM si traduce nei gravi deficit nelle principali funzioni vitali come la funzioni cardiaca, renale, epatica e muscolare.

I lavori in questo settore evidenziano come i danni agli organi periferici siano in gran parte attribuibili proprio alle disfunzioni mitocondriali. A livello molecolare sono stati evidenziati diversi meccanismi: eteroplasmia del mtDNA, modifiche epigenetiche del genoma mitocondriale e alterata regolazione epitranscriptomica.

Disfunzioni Mitocondriali nei processi mentali e neurodegenerativi

Evidenze recenti hanno anche dimostrato come le disfunzioni mitocondriali svolgano un ruolo nella patogenesi delle malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, il morbo di Huntington e la sclerosi laterale amiotrofica.

Anche manifestazioni più legate alla sfera emozionale come ansia e stress o la depressione vedono un ruolo centrale dei mitocondri. I circuiti neurali che regolano il comportamento sociale – così come i processi psicopatologici – sono influenzati infatti dall’energia mitocondriale, cioè dalla produzione di ATP.

Una visione integrata dello stress come processo “energetico” apre nuove opportunità per studiare i meccanismi di adattamento e regolazione dei processi emotivi nel corso della vita.

La letteratura scientifica evidenzia quattro elementi principali collegano i mitocondri allo stress:

• l’energia è richiesta a livello molecolare, per produrre i mediatori delle risposte allo stress;
• I glucocorticoidi e altri ormoni steroidei sono prodotti e metabolizzati proprio dai mitocondri;
• I mitocondri rispondono direttamente ai mediatori dello stress neuroendocrino e metabolico;  
• la manipolazione sperimentale delle funzioni mitocondriali altera le risposte fisiologiche e comportamentali allo stress emotivo e psicologico.

Il ruolo dell’alimentazione

La ricerca scientifica evidenzia inoltre come anche l’impatto dell’alimentazione sia particolarmente rilevante.

Molti degli enzimi che modificano epigeneticamente il DNA (mitocondriale o nucleare) o gli Istoni utilizzano come substrati o cofattori molecole che assumiamo con l’alimentazione o che derivano dal metabolismo del cibo che consumiamo.

Basti pensare che i metaboliti intermedi regolati dai mitocondri come l’acetil-CoA e il NAD+, a loro volta, regolano l’epigenoma nucleare.

Anche l’α-chetoglutarato è riconosciuto come un fattore critico critici per l’epigenetica, in quanto influisce sui segni degli istoni e sui modelli di metilazione del DNA nucleare. Dato che questi metaboliti sono generati principalmente nei mitocondri attraverso il ciclo dell’acido tricarbossilico (TCA), il requisito di una corretta funzione mitocondriale per il mantenimento di una corretta regolazione epigenetica risulta ovvio.

Altri nutrienti che hanno sicuramente un impatto positivo sulla regolazione epigenetica abbiamo :

• Le Vitamine del gruppo B (che entrano in gioco nel ciclo dei folati e della metionina).
• Le Vitamine liposolubili come la vitamina D3 e la vitamina K2.
• Diversi basi coniugate organiche come il piruvato, il NAD+, l’α-chetoglutarato, l’acido citrico.
• Gli SCFA (acidi grassi a catena corta) prodotti dal microbiota intestinale.
• Polifenoli e antiossidanti di origine vegetale, come la curcumina, il resveratrolo che mantegono uno stato redox fisiologico, considerando che proprio i mitocondri sono la pricnipale fonte di radicali liberi nell’organismo.

In conclusione

L’impatto delle modificazioni epigenetiche mitocondriali, probabilmente non è paragonabile alle modificazioni mutazioni del genoma nucleare come nel caso delle patologie ereditarie o a componente familiare.

Le indagini condotte fino ad ora suggeriscono tuttavia che le modifiche epigenetiche dell’ mtDNA possono essere sufficienti a compromettere le funzioni mitocondriali e quindi aprire la strada, a livello sistemico, a diverse malattie umane.

I fattori che influenzano la funzione mitocondriale, intervenendo sui meccanismi di regolazione epigenetici sono molteplici.

Come descritto in precedenza anche i fattori ambientali e sociali, possono alterare l’epigenoma mitocondriale e nucelare.

Evidenziamo anche l’influenza degli agenti xenobiotici come microroganismi patogeni, gli inquinanti ambientali nell’aria, la contaminazione da metalli pesanti e microplastiche e i farmaci terapeutici possono intervenire pesantemente sull’epigenoma.

Per fortuna è anche possibile intervenire in maniera positiva sui meccanismi epigenetici ad esempio come un’alimentazione varia ed equilibrata e con uno stile di vita e abitudini sane.

Questo significa anche che maggiori sono le evidenze scientifiche, più il ruolo del Biologo Nutrizionista diventa essenziale non solo nel dimagrimento ma nella prevenzione, contribuendo a mantenere nel tempo un buono stato di salute fisica e, come abbiamo visto, mentale.