Asse (HPA): Disturbi psicoemotivi e Sindrome Metabolica

Asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene e la risposta allo stress

L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (in inglese HPA) è l’apparato neuro-endocrino che coordina la risposta dell’organismo allo stress.

In condizioni fisiologiche, il compito dell’asse è quello avviare il rilascio dei glucorticoidi dal surrene. In risposta ad uno stress i neuroni ipotalamici con funzione endocrina liberano l’ormone di rilascio della corticotropina (CRH) che a sua volta stimola il rilascio di adrenocorticotropina (ACTH) dall’ipofisi anteriore. L’ACTH, infine, promuove il rilascio di glucocorticoidi dalla corteccia surrenale.

Il cortisolo è il più conosciuto dei glucocorticoidi ed è un mediatore estremamente potente che genera risposte a livello sistemico: infatti modula la funzione emotiva e psicologica, il metabolismo, la funzione immunitaria al fine di coordinare una fisiologica risposta adattativa allo stress. È interessante sottolineare che i recettori dei glucorticoidi appartengono alla superfamiglia dei recettori nucleari, quindi sono dei veri e propri fattori di trascrizione che agiscono in modo diretto sull’espressione genica e sula sintesi proteica delle cellule bersaglio.

Altre regioni del cervello e del tronco encefalico contribuiscono alla risposta endocrina dell’asse HPA con stimoli inibitori o eccitatori. Il cortisolo stesso esercita un controllo di feedback negativo sull’asse HPA regolando i neuroni del talamo e dell’ippocampo.

In questo modo la risposta fisiologica allo stress diventa un processo “circolare”, limitato nel tempo, in cui la risposta viene promossa e quindi rientra nel momento in cui non è più necessaria.

Ruolo dell’asse HPA nei disturbi emotivi e nell’ansia

La correlazione tra una risposta alterata allo stress e la depressione è stata osservata già agli inizi del secolo scorso. Da allora viene generalmente accettato che una prolungata esposizione allo stress possa causare disturbi emotivi, psicologici e comportamentali alterando il fisiologico equilibrio della risposta allo stress. L’eziologia di questi disturbi, in particolare della depressione maggiore, è estremamente complessa e coinvolge diversi livelli e dinamiche [1].

Da un lato alcuni polimorfismi possono creare una predisposizione genetica, così come i meccanismi epigenetici legati alla vita fetale o ai traumi infantili possono creare delle fragilità che emergeranno in seguito a causa di un evento traumatico che agirà da trigger [1].

I dati esistenti sembrano supportare l’ipotesi che i traumi infantili possano alterare le risposte dell’asse HPA tramite meccanismi epigenetici e questi eventi possano essere correlati al disturbo da stress post traumatico. Altri disturbi collegati ad un’alterata reattività dell’asse HPA possono essere i disturbi d’ansia generalizzati e i disturbi ossessivo-compulsivi [2].

Anche se altri sistemi e strutture cerebrali sono sicuramente coinvolti nei meccanismi di sviluppo dei disordini emotivi e psicologici, resta comunque chiaro il ruolo centrale dell’HPA e dei meccanismi di risposta allo stress [1].

L’attivazione cronica dell’asse HPA promuove un rilascio elevato di cortisolo responsabile di una disregolazione endocrina molto più ampia che coinvolge altri distretti dell’organismo. A livello del sistema nervoso centrale ad esempio vengono coinvolte le monoamine, il glutamato, l,acido gamma-butirrico e i neuropeptidi [1]. A livello sistemico è suggestiva la correlazione tra insulina e cortisolo.

Ruolo dell’asse HPA nella sindrome metabolica

La recente letteratura sta evidenziando la stretta correlazione tra l’asse HPA e la sindrome metabolica. Il background genetico o epigenetico può influire su questa correlazione, ma molto spesso l’alterazione dell’equilibrio fisiologico mantenuto dall’asse HPA è dovuta alla sovranutrizione e ad uno stile di vita sedentario [3].

In condizioni fisiologiche è noto che il cortisolo innalza la glicemia ematica al fine di rendere disponili sufficienti risorse energetiche per sostenere l’organismo nella risposta allo stress. L’insulina d’altra parte, riduce la glicemia consentendo l’uptake del glucosio da parte degli organi bersaglio.

I recenti dati di letteratura suggeriscono che l’iperinsulinemia cronica (spesso, ma non sempre, sovrapponibile all’insulino-resistenza cronica) causa una maggiore attivazione dell’asse ipotalamo-surrene-ipofisi (HPA) nei soggetti con sindrome metabolica, portando ad uno stato di ipercortisolismo funzionale [3].

L’ipercortisolismo funzionale accentua a sua volta l’iperinsulinemia proprio perché contrasta l’azione dell’insulina. Si genera quindi un effetto a catena che sposta il glucosio necessario dagli organi bersaglio come cervello e muscoli verso i depositi di grasso addominale. L’ipotesi è che l’aumentata attivazione dell’asse HPA indotta dall’iperinsulinemia svolga un importante ruolo eziologico nello sviluppo della sindrome metabolica e nelle sue conseguenze a lungo termine come diabete e malattie cardiovascolari o neurodegenerative [3].

Dati recenti suggeriscono che l’insorgenza del (pre) diabete è preceduta da un periodo di iperinsulinemia/insulino-resistenza, che potrebbe essere evidenziata tramite un’analisi accurata dell’indice HOMA e della curva insulinemica.

Numerosi lavori hanno dimostrato che l’intervento sullo stile di vita e l’alimentazione (inclusa l’integrazione nutrizionale) possono ridurre significativamente l’iperinsulinemia e l’insulino resistenza, rendendo di fatto reversibile questa condizione [3].

Ulteriori studi per confermare che le strategie che riducono l’iperinsulinemia in fase precoce sono efficaci nel prevenire anche l’aumento dell’attivazione dell’asse HPA e la sindrome metabolica. Tra queste sicuramente l’integrazione nutrizionale può rappresentare una strategia, anche a livello intestinale grazie ai probiotici.

L’asse intestino-cervello

La connessione tra il microbiota intestinale e il cervello è oggetto di studi da molti anni ed è evidente che la relazione tra i due apparati si basa su una connessione bidirezionale. Il microbiota intestinale influenza la funzione metabolica e il comportamento, essenzialmente attraverso tre diversi percorsi. Una via neurale che incentrata sulla trasmissione del nervo vago, una via endocrina, che influenza in particolare l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e una via che passa attraverso la funzione immunologica [4].

Il risultato di queste complesse interazioni è che il microbiota influenza il metabolismo e il bilancio energetico, l’adiposità, l’appetito e i meccanismi di ricompensa [4].

Numerosi studi, infatti, indicano una correlazione tra disturbi gravi come depressione maggiore, disturbo bipolare e schizofrenia e varie alterazioni del microbiota intestinale, spesso correlati all’aumento della permeabilità intestinale. Studi su modelli animali confermano il collegamento tra microbiota intestinale, la disfunzionalità dell’asse HPA e l’infiammazione subclinica [5][6].

La disbiosi potrebbe stimolare l’asse HPA attraverso diversi mediatori come gli antigeni microbici, le citochine e le prostaglandine. È stato osservato che alcune specie microbiche possono influenzare la produzione di corticosterone ileale che può influire sull’attività dell’asse HPA. D’altra parte alcuni metaboliti rilasciati da vari microbi, ad esempio gli acidi grassi a catena corta (SCFA), possono attenuare la risposta dell’asse HPA, riducendone la stimolazione cronica [5].

I probiotici possono normalizzare l’attività dell’asse HPA, riducendo i sintomi depressivi come indicato da studi sugli animali e sugli uomini [5]. In un recente lavoro è stato osservato che alcuni ceppi di Lactobacillus rhamnosus possono contribuire a sostenere la risposta GABAergica (acido gamma aminobutirrico) che agisce come attenuatore nella sollecitazione dell’asse HPA causato dalla dipendenza/astinenza da antidepressivi [6].

Alcuni indizi lasciano inoltre supporre la possibilità di applicazione dei probiotici nel ridurre i sintomi depressivi collegati all’adolescenza [5] e nella popolazione adulta anche l’obesità [4].

L’asse HPA nella dermatite atopica

La Dermatite Atopica è correlata fortemente allo stress psicologico e recentemente è stato osservato il possibile coinvolgimento dell’asse HPA attraverso una risposta sbilanciata ai glucorticoidi. Nella pelle in effetti esiste un asse HPA periferico simile all’asse centrale e i glucocorticoidi rivestono un ruolo essenziale per l’omeostasi cutanea.

La cronicizzazione della produzione dei glucocorticoidi cutanei porta ad una stimolazione dei linfociti Th2 con un profilo citochinico altamente pro-infiammatorio che contribuisce alle manifestazioni cutanee tipiche della dermatite atopica [7].

Asse HPA e alimentazione

Il contrasto dei disturbi psicoemotivi è spesso basato su terapie farmacologiche a base di antidepressivi, che coinvolgono la sintesi, il rilascio o la captazione dei neurostrasmettitori e non danno sempre risultati ottimali. Rimane ancora aperto il dibattito se sia possibile intervenire farmacologicamente e con successo direttamente sull’asse HPA [8][9][10].

Gli interventi sulla nutrizione, d’altra parte, hanno mostrato una certa efficacia nei confronti dei disordini metabolici. In base agli attuali avanzamenti disponibili, non esistono dati sufficienti a suggerire una dieta specifica che possa supportare efficacemente anche la sfera psicologica e, tantomeno, in modo mirato, l’asse HPA.

Tuttavia l’analisi della letteratura permette di trarre alcune importanti indicazioni di carattere generale riguardo l’impatto dell’alimentazione su questo importante sistema neuroendocrino.

• Un’alimentazione bilanciata e uno stile di vita sano hanno sicuramente un impatto positivo su tutto l’organismo e su tutti i meccanismi fisiologici principali come l’asse HPA. Le correlazioni tra sindrome metabolica e disturbi psico-emotivi, evidenziate dalla letteratura scientifica, confermano il ruolo centrale dell’alimentazione soprattutto in chiave preventiva. Risultati convincenti in chiave terapeutica sono lontani da linee guida, ma ci sono alcuni indizi che incoraggiano gli studi sul ruolo dell’alimentazione per alleviare alcune condizioni.
• La prevenzione precoce assume un ruolo fondamentale; l’implicazione dei meccanismi epigenetici nell’insorgenza di disordini metabolici e psico-emotivi porta a riconsiderare l’importanza di seguire attentamente l’alimentazione durante la gravidanza e l’allattamento; due momenti critici che possono creare condizioni di fragilità nel corso della vita adulta.
• Un ruolo significativo può essere svolto dai probiotici. I risultati di letteratura sono promettenti, anche se gli studi sulla composizione del microbiota sono lontani dall’aver compreso dettagliatamente le relazioni con l’ospite. Anche gli integratori a base di derivati vegetali (botanical) possono avere un impatto positivo che può completare i benefici di una sana e varia alimentazione. Nei prossimi articoli valuteremo l’impatto di alcuni botanical proprio sull’asse HPA.

Concludendo

In futuro sarebbe auspicabile che la ricerca indagasse le modalità con cui l’alimentazione può favorire e supportare l’azione dei medicinali riducendo le dosi e in prospettiva anche gli effetti avversi.

Se molto spesso è chiaro come l’alimentazione può interferire con alcune terapie farmacologiche, poter utilizzare l’alimentazione come supporto alle terapie farmacologiche. Aprirebbe la strada ad un approccio più mirato, più sicuro, più sostenibile. Secondo noi, ribaltare il paradigma che vede rinunciare a certi alimenti è molto più difficile, ma non impossibile!

Il concetto di alimentazione va sicuramente ampliato ed aggiornato ad un concetto di nutrizione, per includere anche le strategie di integrazione nutrizionale.

Bibliografia

1. Bao AM, Swaab DF. The human hypothalamus in mood disorders: The HPA axis in the center. IBRO Rep. 2018 Dec 14;6:45-53. doi: 10.1016/j.ibror.2018.11.008.
2. Faravelli C, Lo Sauro C, Godini L, Lelli L, Benni L, Pietrini F, Lazzeretti L, Talamba GA, Fioravanti G, Ricca V. Childhood stressful events, HPA axis and anxiety disorders. World J Psychiatry. 2012 Feb 22;2(1):13-25. doi: 10.5498/wjp.v2.i1.13.
3. Janssen JAMJL. New Insights into the Role of Insulin and Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) Axis in the Metabolic Syndrome. Int J Mol Sci. 2022 Jul 25;23(15):8178. doi: 10.3390/ijms23158178.
4. Asadi A, Shadab Mehr N, Mohamadi MH, Shokri F, Heidary M, Sadeghifard N, Khoshnood S. Obesity and gut-microbiota-brain axis: A narrative review. J Clin Lab Anal. 2022 May;36(5):e24420. doi: 10.1002/jcla.24420. Epub 2022 Apr 14.
5. Freimer D, Yang TT, Ho TC, Tymofiyeva O, Leung C. The gut microbiota, HPA axis, and brain in adolescent-onset depression: Probiotics as a novel treatment. Brain Behav Immun Health. 2022 Oct 29;26:100541. doi: 10.1016/j.bbih.2022.100541.
6. Tette FM, Kwofie SK, Wilson MD. Therapeutic Anti-Depressant Potential of Microbial GABA Produced by Lactobacillus rhamnosus Strains for GABAergic Signaling Restoration and Inhibition of Addiction-Induced HPA Axis Hyperactivity. Curr Issues Mol Biol. 2022 Mar 22;44(4):1434-1451. doi: 10.3390/cimb44040096.
7. Lin TK, Zhong L, Santiago JL. Association between Stress and the HPA Axis in the Atopic Dermatitis. Int J Mol Sci. 2017 Oct 12;18(10):2131. doi: 10.3390/ijms18102131.
8. Tafet GE, Nemeroff CB. Pharmacological Treatment of Anxiety Disorders: The Role of the HPA Axis. Front Psychiatry. 2020 May 15;11:443. doi: 10.3389/fpsyt.2020.00443.
9. Menke A. Is the HPA Axis as Target for Depression Outdated, or Is There a New Hope? Front Psychiatry. 2019 Feb 28;10:101. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00101.
10. Mikulska J, Juszczyk G, Gawrońska-Grzywacz M, Herbet M. HPA Axis in the Pathomechanism of Depression and Schizophrenia: New Therapeutic Strategies Based on Its Participation. Brain Sci. 2021 Sep 30;11(10):1298. doi: 10.3390/brainsci11101298.